tratamentul-anticoagulant-oral-in-practica-medicala-actuala-400

Tratamentul anticoagulant oral in practica medicala actuala

By: | Tags: | Comments: 0 | iulie 22nd, 2017

Anticoagulantele reprezintă, în mod generic, agenți medicamentoși cu administrare parenterală (injectabilă) sau orală care acționează prin diferite mecanisme asupra sistemului plasmatic, determinând blocarea procesului coagulării sângelui în situațiile în care acest proces are un caracter patologic.

 

Principalele indicații clinice ale tratamentului anticoagulant oral sunt următoarele:

  • prevenția primară, secundară și tratamentul trombozei venoase și a tromboembolismului pulmonar
  • prevenția primară și secundară a emboliei sistemice (în principal în fibrilația atrială, boala cardiacă reumatismală semnificativă, cardiomiopatia dilatativă sau anevrismele ventriculare stângi cu tromboză)
  • prevenția antitrombotică a protezelor valvulare metalice și a grafturilor arteriale
  • sindroamele antifosfolipidice cu manifestări trombotice
  • indicații selective în trombofiliile ereditare asociate cu sarcina

Este necesar un atent control clinic și biologic pentru a beneficia de efectul terapeutic, fără reacții adverse și complicații dintre care cele mai importantă sunt hemoragiile, în special majore și/sau amenințătoare de viață. Riscul unei complicații hemoragice crește în cazul prezenței unui deficit al hemostazei (dobândit sau congenital), în cazul unor leziuni preexistente, al traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale recente, dar și odată cu vârsta pacientului sau cu patologia asociată (insuficiență hepatică sau renală).

Anticoagularea parenterală reprezintă, în multe cazuri, opțiunea terapeutică inițială, instituită în regim de supraveghere intraspitalicească, având avantajul unui efect instituit rapid și relativ controlabil. Comparativ cu heparina nefracționată clasică, ce necesită administrare în regim de perfuzie intravenoasă continuă sub controlul periodic al coagulogramei (APTT), heparinele cu greutate moleculară mică de generație mai nouă (enoxaparina, dalteparina, nadroparina, fondaparinux, etc) prezintă avantajul unui efect anticoagulant mai stabil, independent de APTT precum și al unei administrări mult mai comode atât pentru pacient cât și pentru personalul medical, în injecții subcutanate la interval de 12 sau 24 de ore.

Anticoagulantele orale au fost reprezentate până nu demult doar de clasa dicumarinicelor – inhibitori de vitamina K (antivitamine K, AVK), ce acționează asupra complexului protrombinic de factori ai coagulării dependent de vitamina K. În ultimii ani au intrat în indicațiile ghidurilor internaționale și au fost aprobate în uzul clinic noile anticoagulante orale (NOAC), reprezentate de inhibitorul direct de trombină (dabigatran etexilat) și de inhibitorii de factor X activat (rivaroxaban, apixaban și edoxaban), alte molecule fiind în prezent în curs de investigație.

Clasele de anticoagulante orale

a. Antivitaminele K (AVK)

Anticoagulantele orale din clasa derivatelor cumarinice acționează ca antivitamine K, inhibând sinteza factorilor II (protrombina), VII, IX, X la nivel hepatic, a proteinei C și a cofactorului proteina S. Descoperită în 1950 și aprobată din 1954, warfarina rămâne produsul de referință cu cele mai multe studii și cu cea mai mare stabilitate a efectelor terapeutice însă în acest moment în Romania unicul anticoagulant cumarinic disponibil este acenocumarolul. Cumarinicele se absorb bine la nivelul tractului digestiv, se leagă de proteinele plasmatice și sunt metabolizate hepatic. Răspunsul se instalează lent, este dependent de doze, în limita unor variații interindividuale și influențat atat de unele patologii asociate (boli hepatice, boli tiroidiene) cât și de unele alimente sau medicamente. Astfel, consumul în cantități mari de legume verzi, bogate în vitamina K, va atenua efectele anticoagulante în timp ce consumul de alcool sau asocierea de antiinflamatoare nesteroidiene sau de antiagregante plachetare pot crește riscul hemoragic. Controlul efectului anticoagulant se face prin monitorizarea timpului de protrombina sau a timpului Quick, în prezent, pentru rezultate standardizate, fiind utilizat raportul INR (international normalised ratio). Pentru un tratament eficient dar sigur (cu risc redus de hemoragie) se recomandă menținerea valorii INR cât mai constant posibil între 2-3 (optim în ≥70% din timp), prin comunicarea permanentă cu medicul curant și ajustarea schemei zilnice a dozelor. În indicații speciale de terapie anticoagulantă, aceste valori pot fi modificate (de exemplu în cazul protezelor metalice ce necesită alte valori pt un tratament eficient în funcție de proprietățile protezei, poziția acesteia și riscul globale stimat tromboembolic și hemoragic al pacientului). Pentru minimalizarea erorilor de monitorizare terapeutică, se recomandă administrarea AVK aproximativ la aceeași oră din zi și recoltarea de sânge pentru dozarea INR la 10-12 ore de la ultima doză.

Monitorizarea frecventă a efectului anticoagulant (dificilă mai ales la vârstnici nedeplasabili sau la persoane din mediul rural aflate la distanțe mari de centrele de recoltare), fereastra terapeutică îngustă și multiplele interacțiuni (inclusiv influența factorilor genetici) fac dificilă și uneori riscantă utilizarea AVK, fapt ce a dus la cercetarea de noi molecule care să înlăture în parte aceste inconveniente.
Administrarea de vitamina K injectabil ca antidot în cazurile de supradozaj cumarinic reprezintă o metodă cu eficiență scăzută datorită efectului lent instalat, astfel că în cazurile asociate cu hemoragii severe metoda principală de blocare a efectului anticoagulant este reprezentat de administrarea de plasmă proaspătă congelată.

b. Noile anticoagulante orale (NOAC)

Noile anticoagulante orale vin în întâmpinarea problemelor ridicate de terapia cu AVK. Intrate în ultimii ani în practica medicală curentă, NOAC și-au dovedit în mari studii multicentrice randomizate non-inferioritatea față de antagoniștii de vitamina K în prevenția primară și secundară a tromboembolismului sistemic și în prevenția și tratamentul bolii tromboembolice venoase, având și un profil superior de siguranță. Ele nu necesită monitorizarea periodică a coagulării, iar efectul este constant și previzibil pentru doze fixe. De asemenea, interacțiunile cu alimentele sau alte medicamente sunt cert limitate.
NOAC sunt împărțite în două mari clase: inhibitori direcți de trombină (dabigatran etexilat) și inhibitori de factor X activat (Xa) : rivaroxaban, apixaban, edoxaban.

Comparativ cu AVK, utilizarea NOAC este limitată de funcția renală (afectarea renală severă contraindică practic orice agent), precum și de vârstă, astfel încât ghidurile actuale recomandă în aceste cazuri –cel puțin- ajustarea dozelor, cu prețul unei scăderi teoretice a eficienței terapeutice. O altă limitare semnificativă în prezent inclusiv în țara noastră ține de costurile destul de ridicate ale tratamentului. Până de curând, temerea principală legată de utilizarea NOAC ținea de indisponibilitatea unui antidot specific în cazul unui accident hemoragic major sau a necesității unei intervenții chirurgicale de urgență care să nu permită oprirea electivă a tratamentului. În prezent, acest inconvenient a fost înlăturat pentru toți cei 4 agenți aprobați pentru utilizare (dabigatran etexilat, rivaroxaban, apixaban și edoxaban) deși disponibilitatea și costurile sunt încă prohibitive.

Riscul crescut de sângerare al pacienților (leziuni gastrointestinale la risc: ulcere gastro-duodenale, varice esofagiene, hemoragii intracerebrale sau leziuni ale măduvei spinării, intervenții chirurgicale recente ori malformații arterio-venoase) precum și asocierea cu alte medicamente ce cresc riscul hemoragic (alte terapii anticoagulante, cu excepția perioadelor de suprapunere) contraindică utilizarea noilor anticoagulante orale.

Într-o situație de urgență, efectul anticoagulant poate fi evaluat prin dozarea aPTT în cazul dabigatranului (o valoare peste 70 msec crescând riscul hemoragic). În cazul inhibitorilor de factor X activat- apixaban, ne putem referi la testul pentru factor X-activat (Rotachrom) care poate fi util în cazul demonstrării unui supradozaj.
Alegerea unui anticoagulant de generație nouă în favoarea altuia nu este în prezent susținută de dovezile niciunui studiu de comparație directă ci derivă din informațiile indirecte ale studiilor ce au comparat fiecare tip de NOAC cu warfarina, privind profilul de siguranță, farmacodinamica și farmacinetica (mai ales în legătură cu funcția renală). Inițierea tratamentului se face strict de către medicul specialist în funcție de patologia prezentă, de balanța de risc tromboembolic/hemoragic particulară a pacientului, cu doze conform ghidurilor în vigoare și cu monitorizare periodică a eventualelor efecte hemoragice precum și a funcției renale.

Este de subliniat de asemenea faptul că studii recente au confirmat inferioritatea aspirinei și respectiv a clopidogrelului comparativ cu orice tip de anticoagulant în prevenția stroke-ului de cauză cardioembolică, ale cărui cauze nu au legătură cu efectul antiagregant care în schimb, în aceste cazuri, crește riscul hemoragic.
În cazul necesității unor intervenții chirurgicale programate, întreruperea tratamentului anticoagulant se va face de asemenea numai la indicația medicului specialist cardiolog, neurolog sau internist și pentru o durată cât mai scurtă, în funcție de riscul hemoragic al intervenției. În prezent doar în cazul pacienților cu proteze valvulare metalice este necesară terapia-punte (“bridging”) cu heparină preoperator, în restul cazurilor această practică mai veche nefiind justificată.

Protezele valvulare și anticoagularea

Tratamentul chirurgical al leziunilor valvulare severe presupune în majoritatea cazurilor protezare valvulară. În prezent există mai multe tipuri de proteze, metalice sau biologice. Protezele metalice prezintă o durabilitate crescută în timp dar și un profil trombogenic mai semnificativ comparativ cu protezele biologice, necesitând tratament anticoagulant pe termen indefinit. Variabilitatea INR reprezintă cel mai puternic predictor independent al reducerii supraviețuirii după protezare valvulară, astfel încât eficiența conducerii tratamentului anticoagulant reprezintă principala problemă pe termen lung a acestor pacienți.

Studiile clinice care au dus la includerea în ghidurile de prevenție tromboembolică a NOAC au exclus pacienții cu fibrilație atrială ce prezentau alte afectări valvulare, inclusiv protezele valvulare, stenoza mitrală strânsă, valvuloplastiile și anuloplastiile. În schimb în studiul RE-ALIGN, pacienților protezați valvular li s-a administrat dabigatran în doze ajustate; studiul a fost întrerupt prematur din cauza complicațiilor majore apărute, atât tromboembolice (precoce postperator) cât și hemoragice. Deși experți internaționali susțin continuarea cercetării eficienței NOAC pentru prevenția tromboembolică la pacienții protezați, în prezent, cu toate inconvenientele, AVK rămân singurii agenți anticoagulanți aprobați pentru această patologie.

În concluzie, în urma studiilor efectuate cu NOAC, având în vedere designul acestora, medicamentele nu sunt indicate în prevenția accidentelor tromboembolice în cazul fibrilației atriale din anumite valvulopatii – stenoza mitrală semnificativă hemodinamic și nici în prezența protezelor valvulare (metalice sau biologice). În aceste cazuri, singurele anticoagulante orale indicate pe termen indefinit sunt AVK (warfarină, acenocumarol), de ales de asemenea în cazul pacienților cu afectare renală severă sau în stadiul de dializă.

Indiferent însă de agentul ales, complianța rămâne cheia unui tratament bine condus, deoarece omiterea chiar și a unei doze poate crește riscul de evenimente tromboembolice iar administrarea din eroare a unor doze excesive crește riscul hemoragic. Este de sperat ca indicațiile noilor anticoagulante orale să se extindă, în funcție de rezultatele studiilor clinice, până atunci însă fiind obligatorie o bună cunoaștere a ghidurilor de aplicare de către medicul practician cardiolog, internist, neurolog dar și de medicină generală.

Bibliografie selectivă
1. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart Journal 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw210
2. Wisler JW. Clinical trials update: recent and ongoing studies in anticoagulation for atrial fibrilation. OAJCT 2013; 5:101-110

5/5 (11)

Va rugam sa evaluati aceasta pagina

Leave a Reply